高致病性禽流感病毒感染 病因 症状 急性呼吸道传染病

病因

(一)发病原因

禽流感首次发生在意大利，那年是1878年，当时人们称之为鸡瘟。直到1900年才首次发现一种叫做滤过性病毒的其病原体，也称为真性鸡瘟病毒。到了1955年才经血清学证实为禽流感病毒(avian influenza virus)。

1.禽流感病毒的形状及基因组

病毒基因组为分节段单股负链RNA。禽流感病毒属正黏病毒科甲(A)型流感病毒属，常见形状为球形，平均为100nm，直径80～120nm，有包膜。而新分离的或传代不多的病毒多为丝状体，长短不一，长可达4000nm。

2.禽流感病毒的分型及毒力

根据其外膜血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)蛋白抗原性的不同，禽流感病毒有许多亚型。目前已从禽类鉴定出15个HA亚型(H1～H15)，9个NA亚型(N1～N9)。

(1)在这些亚型当中，值得指出的是H5和H7亚型，这两种亚型可引起禽类重症流感的暴发流行，对禽类具有高度的致病力。

(2)其次为H9和H4亚型。人们一直认为禽流感病毒对人类并无致病性，那是因为人流感的每次大流行均与H1～H3和N1、N2相关。历史上多次暴发的禽流感，但并未见有关禽流感病毒感染人类的报道，比如最为严重的1983年美国和1995年墨西哥的两次大暴发。一般来说，要致导感染，对于特定生物，病毒需要特定基因来制造表面蛋白质，以便与生物体内的蛋白质结合成功。虽然说不同病毒分别感染不同的生物，越过物种界限并不容易，但是如果人与动物接触频繁，则毒株发生变异的概率变高，有可能感染人类。

在1997年5月香港1例死于不明原因的多脏器功能衰竭的3岁男童体内分离出1株甲型流感病毒，并于同年8月经荷兰国家流感中心以及美国疾病预防和控制中心(CDC)先后鉴定为H5N1禽流感病毒。这也成了世界上第一例人类感染甲型禽流感病毒H5N1。之后相继有H9N2(1999年香港)和H7N7(2003年荷兰)亚型感染人类的报道。2003年12月和2004年底东南亚地区相继爆发禽流感在禽类中流行，据报告泰国及越南还出现了高致病性禽流感病毒传染给人的病例。亚洲已有44人感染H5N1禽流感病毒，32人死亡，并从越南患者获得病毒抗原表面基因片段证实与H5N1亚型相同。这种种迹象暗示着H5N1亚型感染者病情重，病死率高。

3.禽流感病毒的特异性和变异性

禽流感病毒不仅其外膜HA受体结合中心部位氨基酸的突变可能会改变其宿主特异性，而且禽流感病毒血清亚型多，分布广，传染性强，具有一定的宿主特异性，并且变异也非常快。禽流感病毒主要有抗原性漂移(antigenic drift)和抗原性转变(antigenic shift)这两种变异方式，这点与其它甲型流感病毒一样。近来通过分析香港1997年分离的18株禽流感病毒H5N1以及1999年分离的H9N2，结果是其并未进行基因重组，即禽流感病毒能直接传给人类，因为发现其中均不含有人类及猪等哺乳动物的基因片断。

全球流感大流行的条件是，感染了人类的禽流感病毒和人流感病毒在人体细胞中发生重组，获得人体基因片断并具备对人类细胞的亲嗜性。

4.禽流感病毒的稳定性

(1)禽流感病毒对多种化学制剂敏感。像常用消毒剂如氧化剂、稀酸、月桂硫酸钠、卤素化合物(如漂白粉和碘剂)等容易将其灭活。对乙醚、氯仿、丙酮等有机溶剂均敏感。

(2)除此之外，禽流感病毒对热比较敏感，56℃加热30min，60℃加热10min，65～70℃加热数分钟或煮沸(100℃)2min可使该病毒灭活。

(3)其传染性也可由阳光直射40～48h或用紫外线直接照射直接破坏。

(4)而在自然条件下，某些病毒由于受到有机物的保护，因而具有极大的抵抗力。例如，病毒在粪便中可存活1周，在水中可存活1个月，在pH<4.1的条件下也具有存活能力。更有甚者，此病毒对于低温的抵抗力也非常强，有甘油保护的情况下可保持活力1年以上，于-20℃或真空干燥下可长期存活。

(二)发病机制

对1997年香港6例死亡病例中的2例和2003年荷兰1例死亡兽医进行解剖后发现，其症状与病毒性肺炎伴高压通气后遗症类似，不仅肺脏充血和水肿，切面暗红色、坚硬，呈囊性、灶性和出血性实变，而且有严重的弥漫性损害，并伴有间隔纤维化。

香港的2例死亡患者病理学检查还显示，血液和淋巴组织系统以反应性噬血细胞综合征为主要特征，大量铁颗粒在组织细胞中沉积，体内多处淋巴结可见髓腔扩大、灶性坏死伴噬红细胞现象。脾有轻度的扩大伴白髓萎缩。另外还有广泛肝小叶中心坏死及急性肾小管坏死，血液中可溶性IL-2受体、IL-6、γ干扰素水平升高。推测病毒的靶细胞在呼吸道，病毒在呼吸道复制后，通过反应性噬血细胞综合征导致细胞因子水平的急剧升高。

这些都提示禽流感H5N1病毒感染的发病机制可能与人流感病毒H1～H3亚型感染不同。由于目前资料有限，发病机制有待于深入研究。

在荷兰患者的身上发现一些形状大，有大细胞核，粗糙的染色质和明显的核仁的非典型细胞，如肺组织可见上皮细胞再生，非典型肺上皮细胞和纤毛上皮细胞零星分布在肺泡间隔和支气管壁。

用免疫组化方法检查3例患者肺组织不仅未找到流感病毒抗原，也未发现继发性细菌性肺炎。

症状

1.潜伏期尚未有准确报道。目前估计在7天以内，一般为1～3天。

2.临床症状H5N1病毒感染者多呈急性起病，早期表现类似普通型流感，主要为发热，体温大多持续在39℃以上，热程1～7天，一般为3～4天，可伴有流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、头痛、肌肉酸痛和全身不适。部分患者可有恶心、腹痛、腹泻、稀水样便等消化道症状。多数轻症病例预后良好。

重症患者病情发展迅速，可出现肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、肾衰竭、败血症、休克及Reye综合征等多种并发症，严重者可致死亡。治疗中若体温持续超过39℃，需警惕重症倾向。H7N7感染者症状较轻，大多数患者可出现眼结膜炎，少数患者伴有温和的流感样症状。H9N2感染者仅引起一过性的流感症状，尚无死亡病例报道。

3.体征重症患者可有肺部实变体征等。

检查

1.外周血象及骨髓象白细胞总数一般不高或降低，血小板正常。重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞下降。骨髓细胞学检查显示细胞增生活跃，反应性组织细胞增生伴出血性吞噬现象。

2.病毒抗原及基因检测取患者呼吸道标本，采用免疫荧光法(或酶联免疫法)检测甲型流感病毒核蛋白抗原(NP)及禽流感病毒H亚型抗原。还可用RT-PCR法检测禽流感病毒亚型特异性H抗原基因。最近Lau等用一种依赖核酸序列扩增技术(NASBA)对H5及H7进行快速检测，具有很高的敏感性和特异性，并能在一定程度上区分致病和非致病性禽流感病毒。

3.病毒分离从患者呼吸道标本(如鼻咽分泌物、口腔含漱液、气管吸出物或呼吸道上皮细胞)中分离禽流感病毒。

4.血清学检查采集发病初期和恢复期双份血清，用血凝抑制试验、补体结合试验或酶联免疫吸附试验检测抗禽流感病毒抗体，如前后滴度有4倍或以上升高，可作为回顾性诊断的参考指标。

其他辅助检查：重症患者胸部X线检查可显示单侧或双侧肺炎，少数患者伴胸腔积液。

诊断

诊断参照中华人民共和国人禽流感诊疗方案(试行)，即：根据流行病学史、临床表现及实验室检查结果，排除其他疾病后，可以作出人禽流感的诊断。

1.医学观察病例有流行病学史，1周内出现临床表现者。与人禽流感患者有密切接触史，在1周内出现临床表现者。

2.疑似病例有流行病学史和临床表现，患者呼吸道分泌物标本采用甲型流感病毒和H亚型单克隆抗体抗原检测阳性者。

3.确诊病例有流行病学史和临床表现，从患者呼吸道分泌物标本中分离出特定病毒或采用RT-PCR法检测到禽流感H亚型病毒基因，且发病初期和恢复期双份血清抗禽流感病毒抗体滴度有4倍或以上升高者。

预防

1.监测及控制传染源卫生部门与农业部门合作，同时开展人间和禽类H5N1疫情监测，互通情报。加强检疫，防止禽流感病毒特别是高致病性禽流感病毒传入中国。特别应注意加强对来自动物疫情流行国家或地区的运输工具的防疫消毒，禁止旅客携带或邮寄相关动物及其产品入境。坚持禽类全进全出的饲养方式，平时加强消毒，做好一般疫病的免疫，提高禽类的抵抗力。一旦发现禽流感疫情，必须按照《动物检疫法》有关规定进行处理。

早期进行快速诊断，若发现和确诊为高致病性毒株如H5、H7型，对病鸡群进行严格隔离、封锁、扑杀、销毁，对鸡场进行全面清扫、清洗、彻底消毒。目前采取的措施是扑杀疫源地3km范围内所有鸡场的鸡群，并对5km范围内的鸡群进行强制免疫。养殖人员和所有相关人员做好防护工作并加强监测。当这类人员中出现流感样症状时，立即将其隔离并报告疫情，同时进行流行病学调查，防止病情恶化和疫情扩大。在隔离治疗患者的同时，采集患者的鼻、咽部分泌物、漱口液、痰或气管吸出物和血清送至指定实验室，进行病毒分离和抗体检测，尽快明确诊断。

2.切断传播途径一旦发生人禽流感疫情，对禽类养殖场、市售禽类摊档、屠宰场及患者所在单位、家庭进行彻底消毒，对死禽及禽类废弃物应销毁或深埋；医院收治患者的门诊和病房做好隔离消毒，防止患者排泄物及血液污染院内环境及医疗用品；医护人员要做好个人防护，接触禽流感患者应戴口罩、戴手套、穿隔离衣，接触后应洗手。加强检测标本和实验室禽流感病毒毒株的管理，进行禽流感病毒分离的实验室应达到P3级标准。严格执行操作规范，防止医院感染和实验室的感染及传播。

3.提倡健康的生活方式平时加强体育锻炼，避免过度劳累，注意营养。不吸烟，勤洗手，注意饮食卫生，不喝生水。发现疫情时，人们应尽量避免与禽类接触，对鸡肉等食物应彻底煮熟，不吃生的或半熟的动物食品，保持室内空气新鲜流通。对于密切接触者可以试用口服抗流感病毒药物如金刚烷胺、奥塞米韦等进行预防。

4.疫苗目前的甲型H1N1、H3N2以及乙型流感疫苗不能预防H5N1、H7N7以及H9N2病毒感染。H9N2疫苗目前已进行了人体Ⅰ期临床试验，初步认为有一定的安全性和耐受性。近期WHO正在组织各实验室进行H5N1疫苗的安全性和免疫原性试验。

治疗

治疗原则同流感。

1.隔离对疑似和确诊患者应进行隔离治疗，防止病情恶化及疾病扩散。

2.对症支持治疗可应用解热镇痛药、缓解鼻黏膜充血药、止咳祛痰药等。儿童避免使用阿司匹林等水杨酸类药物退热，以免引起Reye综合征。注意休息，多饮水，进清淡饮食，适当补充营养及静脉补液。

3.抗流感病毒治疗应在发病48h内试用抗流感病毒药物。