间歇性头痛 病因 发病机制 无功能垂体腺瘤的其中之一

病因

间歇性头痛（intermittentheadache）并非持续性发作的头痛，是指呈间歇性的头痛，一般是无功能垂体腺瘤的临床表现之一，新型隐球菌性脑膜炎也可出现间歇性头痛。[1]

无功能垂体腺瘤实际上是一组异质性肿瘤，它们中的大多数具有分裂功能(多为促性腺激素)，只是其分泌功能较低，不引起血激素水平的升高，这类肿瘤称为沉寂性腺瘤(silentadenoma)。有些无功能腺瘤可能确实没有分泌功能，其细胞来源不清，称为裸细胞瘤或无特征细胞腺瘤(nullcelladenoma)。

发病机制

垂体瘤发病机制的研究曾出现过两种学说，即垂体细胞自身缺陷学说和下丘脑调控失常学说。现基本统一起来，认为垂体瘤的发展可分为两个阶段——起始阶段和促进阶段。在起始阶段垂体细胞自身缺陷是起病的主要原因，在促进阶段下丘脑调控失常等因素发挥主要作用。即某一垂体细胞发生突变，导致癌基因激活和(或)抑癌基因的失活，然后在内外因素的促进下单克隆的突变细胞不断增殖，逐渐发展为垂体瘤。

垂体瘤细胞自身内在缺陷现在运用分子生物学技术已弄清大多数有功能的及无功能腺瘤是单克隆源性的，源于某一单个突变细胞的无限制增殖。发生变异的原因为癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活。已查明的主要癌基因有gsp、gip、ras、hst及PTTG等，抑癌基因有MEN-1、p53、Nm23及CDKN2A等。

其中gsp基因在40%的GH瘤、10%的无功能腺瘤、6%ACTH瘤中发现。gsp基因及gip2基因的激活使内源性GTP酶活性受到抑制，于是Gs蛋白及Gi2蛋白的α-亚基持续活化，后两者可分别看成是gsp癌基因和gip2癌基因的产物。这两种癌基因产物可直接引起核转录因子如AP-1、CREB和Pit-l的活化，使激素分泌增多并启动肿瘤生长。此外，癌基因的激活会导致胞内cAMP水平增加，cAMP可刺激cyclin(细胞周期蛋白)DL和3产生cdk2和cdk4，后两者可促进细胞由G1期进入S期。cAMP水平增加还可以诱导ras癌基因激活，ras癌基因与cmyc基因协同作用阻止pRb与F2F结合，因为后两者结合将会使细胞循环周期受阻，阻止两者的结合则加快细胞由G1期进入到S期。

抑癌基因如MEN-1失活的原因为位于11号染色体长臂13位点(11q13)等位基因的缺失。多种腺垂体肿瘤的发病机制均涉及到抑癌基因P16/CDKN2A的失活，该基因的CpG岛发生频繁甲基化是导致失活的原因。因此，将来有可能发展一种治疗方法使抑癌基因的CpG岛去甲基化，恢复其抑癌作用而达到治疗目的。

旁分泌与自分泌功能紊乱下丘脑的促垂体激素和垂体内的旁分泌或自分泌激素可能在垂体瘤形成的促进阶段起一定作用。GHRH有促进GH分泌和GH细胞有丝分裂的作用。分泌GHRH的异位肿瘤可引起垂体GH瘤。植入GHRH基因的动物可导致GH细胞增生，进而诱发垂体瘤。以上均表明GHRH增多可以诱导垂体瘤的形成。某些生长因子如FTH相关肽(PTHrP)、血小板衍化生长因子(PDGF)、转化生长因子α和β(TGF-α和TGF-β)、IL、IGF-1等在不同垂体瘤中都有较高水平的表达，它们可能以旁分泌或自分泌的方式促进垂体瘤细胞的生长和分化。

神经生长因子(NGF)的缺乏对于PRL瘤的发生和发展起一定促进作用，在正常腺垂体的发育阶段，NGF具有促进泌乳素细胞分化和增殖的作用。在PRL瘤的治疗过程中，对多巴胺受体激动剂不敏感患者在给予外源性NGF后，由于NGF促进肿瘤细胞进一步分化成为表达D2受体蛋白更多的类似正常泌乳素细胞的细胞，这样就可以改善药物抵抗的程度。

3.下丘脑调节功能紊乱下丘脑抑制因子的作用减弱对肿瘤的发生可能也有促进作用。肾上腺性Cushing综合征患者在作肾上腺切除术后，皮质醇对下丘脑CRH分泌的负反馈抑制减弱，CRH分泌增多，患者很快就发生ACTH腺瘤。慢性原发性甲状腺功能减退症患者也常发生垂体TSH瘤。这些都足以说明缺乏正常的靶腺激素负反馈机制及随后的下丘脑调节功能紊乱对垂体腺瘤的发生可以起促发作用。

诊断

无生物活性激素分泌功能的垂体腺瘤主要包括两方面的临床表现：①肿瘤向鞍外扩展压迫邻近组织结构的表现，这类症状最为多见，往往为病人就医的主要原因;②因肿瘤周围的正常垂体组织受压和破坏引起不同程度的腺垂体功能减退的表现。有生物活性激素分泌功能的垂体瘤尚有1种或几种垂体激素分泌亢进的临床表现。

1.压迫症状

(1)头痛：见于1/3～2/3的病人，初期不甚剧烈，以胀痛为主，可有间歇性加重。头痛部位多在两颞部、额部、眼球后或鼻根部。引起头痛的主要原因是鞍膈与周围硬脑膜因肿瘤向上生长而受到牵拉所致。当肿瘤穿破鞍膈后，疼痛可减轻或消失。如鞍膈孔较大，肿瘤生长受到的阻力较小，头痛可不明显。

肿瘤压迫邻近的痛觉敏感组织如硬脑膜、大血管壁等，可引起剧烈头痛，呈弥漫性，常伴有呕吐。肿瘤侵入下丘脑、第三脑室，阻塞室间孔可引起颅内压增高，使头痛加剧。

(2)视神经通路受压：垂体腺瘤向鞍上扩展，压迫视交叉等可引起不同类型的视野缺损伴或不伴视力减退。这是由于肿瘤生长方向不同和(或)视交叉与脑垂体解剖关系变异所致。垂体肿瘤可引起以下5种类型视野缺损及视力减退。

①双颞侧偏盲。为最常见的视野缺损类型，约占80%。因垂体肿瘤压迫视交叉的前缘，损害了来自视网膜鼻侧下方、继而鼻侧上方的神经纤维所致。开始为外上象限的一个楔形区域的视野发生障碍，继而视野缺损逐渐扩大到整个外上象限，以后再扩展到外下象限，形成双颞侧偏盲。在早期先出现对红色的视觉丧失，用红色视标作检查易早期发现视野缺损的存在。患者视力一般不受影响。

②双颞侧中心视野暗点(暗点型视野缺损)。此类型视野缺损占10%～15%，由于垂体肿瘤压迫视交叉后部，损害了黄斑神经纤维。遇到这种情况时应同时检查周边和中心视野，以免漏诊。此类型视野缺损也不影响视力。

③同向性偏盲。较少见(约5%)，因肿瘤向后上方扩展或由于患者为前置型视交叉(约占15%)导致一侧视束受到压迫所致。患者视力正常。此型和前一类型视野缺损还可见于下丘脑肿瘤如颅咽管瘤、下丘脑神经蚀质瘤及生殖细胞瘤;

④单眼失明。此种情况见于垂体肿瘤向前上方扩展或者患者为后置型视交叉变异者(约占5%)，扩展的肿瘤压迫一侧视神经引起该侧中心视力下降甚至失明，对侧视野、视力均正常。

⑤一侧视力下降对侧颞侧上部视野缺损。此型和前一型均很少见，其原因是向上扩展的肿瘤压迫一侧视神经近端与视交叉结合的部位。在该部位有来自对侧的鼻侧下部视网膜神经纤维，这些神经纤维在此处形成一个襻(解剖学称为Wilbrand膝)后进入视交叉内。

因视神经受压，血液循环障碍，视神经逐渐萎缩，导致视力减退。视力减退和视野缺损的出现时间及严重程度不一定平行。少数病人发生阻塞性脑积水及视盘水肿系由于颅内压增高，视网膜静脉回流障碍所致。

(3)其他症状：当肿瘤向蝶鞍两侧扩展压迫海绵窦时可引起所谓海绵窦综合征(第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及Ⅵ对脑神经损害)。损害位于其内的眼球运动神经时，可出现复视。一般单侧眼球运动神经麻痹较为少见，如发生则提示有浸润性肿瘤侵犯海绵窦可能。第Ⅵ对脑神经因受颈内动脉的保护，受损的机会较第Ⅲ对及第Ⅳ对脑神经为少。三叉神经眼支和上颌支支配区域皮肤感觉丧失也是由于海绵窦受侵犯所致。

部分病人尚可因嗅神经受损出现嗅觉丧失。巨大的腺瘤可侵犯下丘脑。肿瘤压迫下丘脑而未侵入其内，可无显着的下丘脑功能紊乱表现。若侵入其内，则可出现尿崩症、嗜睡、体温调节紊乱等一系列症状。如肿瘤压迫第三脑室，阻塞室间孔，则引起脑积水和颅内压增高，头痛加剧。肿瘤可偶尔扩展至额叶、颞叶引起癫痫样抽搐、偏瘫、锥体束征及精神症状等。当肿瘤侵蚀鞍底及蝶窦时，可造成脑脊液鼻漏。部分垂体瘤患者在作腰穿检查时发现脑脊液压力增高、蛋白质增多而细胞数不增多，脑脊液含糖量增加。

2.激素分泌异常征群

(1)垂体激素分泌减少：垂体瘤病人的垂体激素分泌减少的表现一般较轻，进展较慢，直到腺体有3/4被毁坏后，临床上才出现明显的腺垂体功能减退症状。即使肿瘤体积较大，激素缺乏的症状也很少能达到垂体切除术后的严重程度。故一般情况下，垂体瘤较少出现垂体激素分泌减少的症状，尤其是功能性腺瘤。但是，有时垂体激素分泌减少也可成为本病的突出表现，在儿童期尤为明显，表现为身材矮小和性发育不全。有时肿瘤还可影响到下丘脑及神经垂体，血管加压素的合成和排泌障碍引起尿崩症。

在出现腺垂体功能减退症的垂体瘤患者中，性腺功能减退约见于3/4的病人。甲状腺功能减退不如性腺功能减退常见，但亚临床型甲状腺功能减退(仅有甲状腺功能减退的实验室依据而无临床症状)仍较为多见。如不出现严重的应激状态，肾上腺皮质功能通常可以维持正常，但由于垂体ACTH储备不足，在应激时可出现急性肾上腺皮质功能减退(肾上腺危象)。出现腺垂体功能减退症的垂体瘤病人面容苍白，皮肤色素较浅，可能与黑色素细胞刺激素的分泌减少有关。

男性病人稍肥胖，其脂肪分布类似女性体型。腋毛、阴毛稀少，毛发稀疏、细柔，男性病人的阴毛呈女性分布。体重可减轻，有时体重不减甚或增加，此与下丘脑功能紊乱有关。女性病人有闭经或月经稀少，性欲减退;男性除性欲减退、性功能障碍外，尚可出现生殖器萎缩，睾丸较软、较小。患者智力一般不受影响。在发生应激(如感染、手术)时，病人抵抗力甚低，易于发生危象甚至昏迷。

垂体腺瘤有时可因出血、梗死而发生垂体急性出血征群(垂体卒中)，其发生率为5%～10%。垂体卒中起病急骤，表现为额部或一侧眶后剧痛，可放射至面部，并迅速出现不同程度的视力减退，严重者可在数小时内双目失明，常伴眼球外肌麻痹，尤以第Ⅲ对脑神经受累最为多见，也可累及第Ⅳ、Ⅵ对脑神经。严重者可出现神志模糊、定向力障碍、颈项强直甚至昏迷。有的病人出现急性肾上腺皮质功能衰竭的表现。大多数病人的脑脊液清亮，部分可为血性。CT示蝶鞍扩大。垂体腺瘤易发生瘤内出血，特别是瘤体较大者。诱发因素多为外伤、放射治疗等，亦可无明显诱因。出现急性视力障碍者，应在糖皮质激素保护下尽快进行手术治疗。对曾经发生过垂体卒中的病人是否可进行放射治疗，意见尚未统一。

(2)垂体激素分泌增多：由于不同的功能腺瘤分泌的垂体激素不同，临床表现各异。

无功能垂体腺瘤的诊断要点为：

1.存在垂体瘤的影像学证据。

2.有头痛、视野缺损等垂体占位的表现。

3.无垂体激素过多的临床表现和实验室证据(PRL除外)。

4.有腺垂体功能减退的表现。

5.由于大多数无功能腺瘤患者有血PRL水平的升高，故PRL测定具有重要意义。多数患者血促性腺激素水平降低或在正常范围，但少数患者可有血促性腺激素和(或)其亚单位的升高。性激素的水平一般下降。血TSH、GH及ACTH水平一般正常或轻度降低，其储备功能及靶腺激素水平也多降低，但显着降低者不多见。偶尔，无功能腺瘤作为亚临床GH瘤或ACTH瘤，则24h尿皮质醇或血IGF-1水平可轻度升高。无功能垂体腺瘤对下丘脑激素的反应具有一定的特点，这在诊断上具有重要意义。常见的利用下丘脑激素的诊断试验有：

(1)TRH试验：正常促性腺激素细胞并无TRH受体，故给正常人注射TRH并不引起血LH和FSH水平的升高。大多数无功能腺瘤起源于促性腺激素细胞，约1/3的瘤性促性腺激素细胞含有TRH受体，它们对TRH有反应。约40%的无功能腺瘤病人于注射TRH后血促性腺激素和(或)其亚单位水平升高。

(2)GnRH试验：无功能垂体腺瘤多起源于促性腺激素细胞，这些瘤性促性腺激素细胞含有GnRH受体，故对内源性GnRH、GnRH激动剂性类似物及GnRH拮抗剂都有反应。正常情况下，GnRH对促性腺激素细胞的刺激作用依赖于其特征性脉冲分泌，如连续给予GnRH或长效GnRH类似物则出现失敏现象，促性腺激素分泌反而减少。无功能腺瘤不存在这种失敏现象，这是其特征之一。据Klibanski等(1989)报道，持续给予无功能腺瘤患者长效GnRH类似物DTrp6-Pro9-NEt-

LHRH后，血LH、FSH及α亚单位水平都升高。

6.由于无功能垂体腺瘤缺乏特异的血清激素标志，故确诊常很困难，有时需依赖手术标本的病理检查及免疫细胞化学检查。

间歇性头痛的鉴别诊断：

1、反复发作性头痛反复发作性头痛：头痛是临床上常见的症状之一，通常是指局限于头颅上半部，包括眉弓、耳轮上缘和枕外隆突连线以上部位的疼痛。有反复发作性头。

2、顽固性头痛：顽固性头痛：长年累月的持续性头痛的症状。

3、慢性头痛：慢性每日头痛(chronicdailyheadache)简称CHD，是指头痛频繁发作每月超过15天，每天头痛持续4小时以上。分原发性与继发性两种，原发性CHD是指每月头痛超过15天而没有器质性或系统性疾病，一项调查显示美国、欧洲及亚洲总人口的4-5%患原发性CHD，慢性紧张性头痛(即神经性头痛)占CHD的首位，而到诊所就诊的主要是慢性血管性偏头痛。

预防：在一些体积特别大的垂体无功能瘤，手术前有时需要做血管造影检查，以判明肿瘤与血管之间的关系，避免在手术中损伤血管，发生意外。

治疗

同其他垂体腺瘤一样，无功能腺瘤的治疗方法有：外科治疗、放射治疗和内科治疗。目前，仍以外科治疗为首选，手术效果不佳或术后复发者可加用放射治疗，肿瘤压迫症状不着者可试用内科治疗，如内科治疗效果不佳仍应采取手术治疗。

外科治疗是否采用外科治疗常取决于肿瘤的大小及临床表现。对于压迫症状较明显且瘤体较大者一般推荐外科治疗，成功的手术可有效地解除因肿瘤占位效应而产生的一系列症状，而且手术标本可做免疫细胞化学等检查，这对明确诊断具有极为重要的意义。对于无症状的微腺瘤则并不推荐手术治疗。一般认为，对于存在视野缺损及神经症状者应尽早手术，以防止视交叉和脑神经出现不可逆性损害。

目前，多采取经蝶术式，此种术式约可使90%的病例视野缺损获得改善，约60%的病例视力可完全恢复。经蝶手术最主要的并发症是垂体功能减退。据Arafah报道，术后GH缺乏、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退及性腺功能减退的发生率分别为85%、35%、46%和65%。显然，术后垂体功能减退的发生率显着低于术前，说明经蝶手术在恢复腺垂体功能方面是有效的。不过，经蝶手术在改善GH缺乏方面并无很好的效果，原因可能是GH细胞一经损伤就很难恢复。

放射治疗手术切除不完全或术后复发者可作术后放射治疗。有研究表明，术后采用放射治疗者其复发率并不较术后不予放射治疗者低，造成这种结果的原因可能是病例选择上的不同。目前多数学者认为，术后放射治疗对于提高无功能腺瘤的预后具有一定的意义。

Katznelson等提出，经蝶手术后的第1年内应每6个月随访1次，以后的5年里应每年随访1次，再以后每2年随访1次，每次随访应做MRI及视野检查，如有肿瘤生长的证据应立即开始放射治疗(或考虑再次经蝶手术)。常规放射治疗的总剂量约为45Gy，每天剂量1.8Gy。放射治疗主要的副作用为垂体功能减退。据Snyder等(1986)报道，放射治疗4～5年后继发性肾上腺、甲状腺和性腺功能减退的发生率分别为62%、39%和62%。因此，放射治疗后应定期测定垂体激素及靶腺激素的水平。

内科治疗无功能垂体腺瘤的内科治疗近年取得不少进展，但仍然不能令人满意。目前用以治疗的药物主要有生长抑素类似物和多巴胺增强剂，GnRH激动剂及GnRH拮抗剂也曾试用于临床，但因效果不佳而未能广泛应用。